Reaksi Jarisch-Herxheimer sebagai akibat terapi penisilin pada sifilis dapat terjadi beberapa jam setelah suntikan pertama dengan gejala berupa demam, menggigil, dan memburuknya ruam pada kulit atau luka. Lebih dari 50% penderita sifilis terutama pada fase sekunder mengalami reaksi Jarisch-Herxheimer. Reaksi ini merupakan akibat kematian bakteri dalam jumlah sangat banyak sekaligus. Kadang penderita neurosifilis mengalami kejang atau kelumpuhan.
Reaksi ini hanya bersifat sementara yang hanya bertahan beberapa jam dan dapat dikendalikan dengan sedatif. Ruam kulit akan berkurang dalam waktu 48 jam dan menghilang dalam waktu 14 hari. Reaksi ini tidak akan berulang pada suntikan berikutnya. Penyebab munculnya reaksi ini belum diketahui, kemungkinan dikarenakan reaksi protein bakteri yang telah mati.
Bila penderita tidak tahan, penisilin dapat diganti dengan golongan tetrasiklin. Tetrasiklin diberikan secara oral selama 2-4 minggu. Steroid akan dirasa perlu untuk mencegah reaksi Jarisch-Herxheimer.